一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助化疗

荷兰临床审计研究工作所的 van Zeijl 全面性对前列腺癌的（原先）除此以外治疗法同步进行了控制系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有上千人死于前列腺癌，其发病率仍大幅度增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年适应环境率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年适应环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，手术仍是治疗法的开端，但无论如何改进术式，无论如何采用手术都很难有利于提较高适应环境率，必须利用除此以外治疗法手段。

控制系统靶向治疗法和抗病毒疗法已被推测有效，研究工作者集成了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可手术前列腺癌的之外 II/III 期动物模型，以审核（原先）除此以外治疗法对长期性前列腺癌的。

除此以外治疗法

除此以外治疗法的动物模型主要集里在转回淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，其余部分动物模型针对长期性 II 期病患或 IV 期病患。治疗法手段包含化疗、抗病毒治疗法、抗病毒、本品、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 药物（参见绘出 1）。

绘出 1 前列腺癌控制系统治疗法的发展

1． 化疗

尽管加成率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回性前列腺癌的标准治疗法方案，里位适应环境为 5.6～11 同月。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于研究工作。

2． 抗病毒治疗法

抗病毒疗法是通过应答病患抗病毒控制系统、增强抗病毒此番来对外用肺癌，广泛应用充满信心良好。由于前列腺癌是抗病毒原性最强的肺癌之一，近数十年该课题研究工作广泛， 1995 年抗病毒 a（IFNa）被准许用做除此以外治疗法，2011 年开始抗病毒检查点药物渐渐兴起，这些抗病毒疗法有更较高的加成率、更长的无病适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 抗病毒

IFNa 治疗法中期前列腺癌的效果并未给予推测，FDA 准许 IFNa 用做除此以外治疗法是基于 1995 英美两国西部协作组的一项随机相比之下较 试制（RCT），该试制揭示较高静脉注射 IFNa 很难拉长无复发适应环境（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对较小（n = 280）且研究工作揭示本品毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都并未推测 IFNa 能拉长远期无转回适应环境（DMFS）和 OS。

该本品存在争议的另一个原因就是其严重的毒素作用严重降低了病患的适应环境数量级。期望研究工作应致力于识别受益于 IFN 治疗法的亚组成年人，以可能会无获益成年人接受不必要的治疗法。现阶段发现PEG（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡型病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在同步进行或已完成的长期性前列腺癌除此以外治疗法的 III 期动物模型

1NCT01502696有控制系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b相比之下较仔细观察性研究工作三站OS, RFS, QoL, 毒素稳定状态R完成整整20202NCT01274338有控制系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹单外用

相比之下较1年较高静脉注射重原先分配IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 毒素

稳定状态

C

完成整整

2018

3

NCT00636168

有控制系统

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹单外用

相比之下较

口服

三站

OS, RFS, QoL, 毒素

稳定状态

F

完成整整

2015

4

NCT02506153

有控制系统

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母单外用

相比之下较

1 年较高静脉注射重原先分配 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 毒素

稳定状态

R

完成整整

2020

5NCT02362594有控制系统

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母单外用

相比之下较

口服

三站

OS, RFS

稳定状态

R

完成整整

2023

6

NCT02388906

有控制系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹单外用和口服反之亦然纳武单外用

相比之下较

1 年纳武单外用和口服反之亦然伊匹单外用

三站

OS, RFS

稳定状态

C

完成整整

2019

7

NCT01667419

有控制系统

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

相比之下较

口服

三站

OS, RFS, QoL, 安全性

稳定状态

C

完成整整

2020

8

NCT01682083

有控制系统

III

样本量

852

处理事件

1 年多达迪罗尼或曲美替尼

相比之下较

口服

三站

OS, RFS, 安全性

稳定状态

C

完成整整

2018

备注

R-雇用，C-关闭，F-完成，PEG-PEG化，IFN-抗病毒，

OS-总适应环境，RFS-无复发适应环境，QoL-适应环境治疗法

2) 本品

前列腺癌本品可游离持续性的抗病毒加成以阻止转回。前列腺癌细胞内表多达各种类型的之外外用原，最理想的本品是能构成所有之外外用原供外用原递呈细胞内（APC）识别并游离充分的抗病毒此番。后期外用原异质性和游离的抗病毒消除相对较弱，此时本品或许更好地缺少。

利用complex细胞内消除的本品是迥然不同的个体化治疗法，但分离出这些本品耗费极短，这给同种异体本品的广泛应用丢失了生活空间。既往动物模型揭示现阶段的同种异体本品的欠佳，有些甚至或许有害，而complex本品充满信心良好，2014 年 Wilgenhof 等利用complex树突状细胞内（DC）治疗法 III/IV 期术后病患，6.4 年里位随访期过后有 1/3 病患无病适应环境且最少 50% 的病患活过。

3) 外用 CTLA-4 外用体

细胞内毒素 T 细胞内之外外用原 4（CTLA-4）是抗病毒检查点受体药物，CTLA-4 联结 APC 能消除 T 细胞内机能，进而强化病患自身的抗病毒加成。伊匹单外用可以阻断 CTLA-4 作用，有利于 T 细胞内还原和游离。临床医师能够放心伊匹单外用的副作用，最类似于的连带加成包含腹泻、胆管癌、内分泌控制系统副加成（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹单外用显著提较高 III-IV 期病患里位 OS，28.5% 的病患性疾病给予了压制。因此欧陆药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹单外用用做 III 和 IV 期不可手术前列腺癌病患的治疗法。现阶段有数项动物模型仍在同步进行，以研究工作不同静脉注射伊匹单外用针对不同有控制系统病患的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序性幸存者抗原-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共消除受体。正常组织里 PD-1 与其化合物 PD-L1 联结后很难消除极度的抗病毒此番，延续抗病毒耐受。前列腺癌细胞内表多达 PD-L1 很难消除 T 细胞内还原和游离，外用 PD-1 外用体很难阻断这一作用。

相比之下伊匹单外用，外用 PD-1 外用体的副作用较少遭遇但毒素相当，主要的副作用包含腹泻、胆管癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌性疾病、原发性、肾机能减退以及肿胀、瘙痒症等皮尘毒素加成。

2015 年 EMA 准许外用 PD-1 外用体纳武单外用和帕母单外用用做治疗法不可手术的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，旋即 FDA 准许联合行动广泛应用纳武单外用和伊匹单外用治疗法中期前列腺癌。研究工作推测纳武单外用显著提较高 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后工程技术开展了数项之外动物模型比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体用做可手术中期前列腺癌病患的，现阶段试制仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 药物

平均 50% 的前列腺癌病患存在 BRAF 特异性，特异性与日照时间有关。应答的脱氧核糖核酸酪氨酸 BRAF 通过应答丝裂原还原抗原酪氨酸（MAPK）通道在细胞内游离里发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通道下游的酪氨酸酪氨酸。

研究工作揭示 BRAF 药物威罗菲尼和多达迪罗尼很难诱发 III-IV 期 BRAF 特异性的病患消除强烈的此番，但 6～8 同月后病患会出现脑膜炎和性疾病进展，这种脑膜炎其余部分是由于 BRAF 再应答或 MEK 特异性（参见绘出 2）。

联合行动广泛应用 BRAF 药物和 MEK 药物很难拉长 PFS 和 OS，增加加成率。类似于的本品副加成包含关节痛、疲累、脱发、恶心和腹泻，BRAF 药物还能诱发尘损害，如肿胀、染剂、极度复合，甚至皮尘。

绘出 2 BRAF 药物遭遇脑膜炎的原理

原先除此以外治疗法

原先除此以外治疗法不仅能改善实体的预后，还能提较高手术手术率和局部压制率，其很难通过系统对加成和术后病理同步进行审核，对原先除此以外治疗法不此番的病患可以改用更合适的处理事件。长期性前列腺癌的原先除此以外治疗法还处在后期阶段，以抗病毒治疗法为主，包含抗病毒、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，之外动物模型仍在同步进行里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被准许用做治疗法中期前列腺癌。T-VEC 很难在细胞内里复制并激发这些细胞内消除粒细胞内-巨噬细胞内邻接激发因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）除此以外治疗法在中期前列腺癌的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期动物模型的验证结果，鉴于始自试制仔细观察到的连带事件严重影响病患生活数量级，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境数量级的审核。

察看信源接收者

主笔： 汪宇慧